中国，上海——2018年7月10日，由国内领先的医药行业数据情报服务商GBI主办的“走近PD-1/PD-L1：肿瘤免疫检查点抑制剂疗法的现状和未来”在线讲座成功举行。本期研讨会，GBI很荣幸邀请到了来自美国犹他大学的医学博士后徐维亮。会上，徐博士用生动、形象的语言向大家介绍了免疫检查点抑制剂疗法的生化机制、现阶段国内外发展状况及未来的发展趋势。本文归纳、整理了徐博士演讲中的部分重点内容，供大家参考。
三个途径提高免疫检查点抑制剂单一疗法效果
虽然百时美施贵宝的CTLA-4是全球第一个获批上市的肿瘤免疫检查点抑制剂疗法，但是由于与CTLA-4抑制剂相比，使用PD-1 /PD- L1抑制剂的病人发生免疫相关副作用的几率相对较低，病人的无进展生存期更长，所以大部分药企还是将焦点放在了PD-1/L1靶点上。
然而，PD-1 /PD- L1抑制剂单一疗法在不同癌症中的应答率却存在较大的差异，例如，有约40%的黑色素瘤患者对PD-1 /PD- L1有应答，但只有约20%的非小细胞肺癌患者会对其产生应答，而在结直肠癌（CRC）和胶质母细胞瘤（GBM）患者中的应答率更低。
表1: PD-1 /PD- L1 在不同癌症中的总体应答率
据徐博士介绍，目前提高免疫检查点抑制剂疗法效果的途径主要有三种：
1、开发联合疗法
例如，百时美施贵宝的CTLA-4抗体Yervoy和PD-1抗体 Opdivo联合疗法在黑色素瘤患者的治疗中产生了更高的应答率（Yervoy/Opdivo 61% VS 11% Yervoy）、更高完全应答率（Yervoy/Opdivo 22% VS 0% Yervoy）和更长的无进展生存期（Yervoy/Opdivo 11.2月 VS 2.9月Yervoy）。
表2：国内领先PD-1/ L1抗体分子联合用药情况
2、通过生物标志物来筛选出那些对疗法有应答的患者，进行个体化治疗；
3、寻找更多的免疫检查点抑制剂。
目前，科学家已经发现了40多个免疫检查点，而且这个数字仍然在持续上升。
表3：T细胞表面的激活性受体和抑制性受体
可与PD-1 /PD- L1相媲美的下一代靶点——LAG-3
据徐博士介绍，除了PD-1 /PD- L1外，目前还比较受药企青睐的两个靶点是：LAG-3和TIGIT，其中LAG-3是很有可能与PD-1 /PD- L1相媲美的下一代靶点。
据介绍，LAG-3是表达在T细胞和NK细胞上的一个受体，研究发现PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂联合可以抑制肿瘤的形成。目前，BMS(BMS-986016)、Symphogen (Sym022)、Regeneron (REGN 3767)和Tesaro (TSR-033)均已在开展针对此项疗法的临床研究，其中百时美施贵宝已进入到2期临床阶段。
TIGIT是在T细胞上表达的一个受体，研究表明，抑制TIGIT可以促进T细胞增殖并增强T细胞的功能。目前，BMS（BMS-986207）和Genentech（Tiragolumab）开发的针对该靶点的药物已进入到临床试验阶段。
国内PD-1/L1分子研发现状
PD-1/L1已成为当前肿瘤免疫治疗领域的研究热点，备受国内外药企青睐。目前，全球已上市的PD-1/L1免疫疗法有百时美施贵宝的Opdivo（PD-1）、默沙东的Keytruda（PD-1）、罗氏的Tecentriq（PD-L1）、辉瑞和德国默克的Bavencio（PD-L1）、阿斯利康Imfinzi（PD-L1）。在中国，目前仅有百时美施贵宝的Opdivo获批上市，不过，默沙东、君实生物、信达生物和恒瑞的PD-1单抗也已在中国递交上市申请，且均已被纳入优先审评程序，未来将会有更多的PD-1免疫疗法在中国获批。
表4a：已在国内获批申报上市的PD-1/L1分子 |
||||
| 序号 | 公司 | 分子名称 | 研发阶段 | 获CDE受理日期 |
| 1 | 默沙东 | 帕博利珠单抗（PD-1） | 申报上市/优先审评 | 2018-02-11 |
| 2 | 君实生物 | 特瑞普利单抗（PD-1） | 申报上市/优先审评 | 2018-03-20 |
| 3 | 恒瑞医药 | 瑞利珠单抗（SHR-1210/PD-1） | 申报上市/优先审评 | 2018-04-23 |
| 4 | 信达生物 | 信迪利单抗/（PD-1） | 申报上市/优先审评 | 2018-04-19 |
表4b：已在国内获批临床的 PD-1/L1分子 |
||||
| 序号 | 公司 | 分子名称 | 研发阶段 | 获批日期 |
| 5 | 百济神州 | BGB-A317（PD-1） | 获批临床 | 2016/9/3 |
| 6 | 嘉和生物 | 杰诺单抗（PD-1） | 获批临床 | 2016/12/8 |
| 7 | 康宁杰瑞/思路迪 | KN035（PD-1） | 获批临床 | 2016/12/28 |
| 8 | 哈尔滨誉衡药业 | GLS-010（PD-1） | 获批临床 | 2017/3/15 |
| 9 | 基石药业 | CS1001（PD-L1） | 获批临床 | 2017/7/17 |
| 10 | 恒瑞医药 | SHR-1316（PD-L1） | 获批临床 | 2017/9/14 |
| 11 | 百奥泰生物 | 重组人源化抗PD-1单克隆抗体 | 获批临床 | 2017/9/14 |
| 12 | 康方生物/泰州翰中生物医药 | AK103(PD-1) | 获批临床 | 2017/9/14 |
| 13 | 科伦博泰生物医药 | KL-A167 | 获批临床 | 2017/9/27 |
| 14 | 丽珠医药集团 | LZM009（PD-1） | 获批临床 | 2017/10/26 |
| 15 | 正大天晴药业集团 | TQB2450 (PD-L1) | 获批临床 | 2017/11/1 |
| 16 | 李氏大药厂 | ZKAB001（PD-L1） | 获批临床 | 2018/1/29 |
| 17 | 复宏汉霖 | HLX10（PD-1） | 获批临床 | 2018/03/20 |
| 来源: GBI SOURCE，截止日期2018年6月。 | ||||
国内PD-1/PD-L1分子的临床试验概况
在会议的最后阶段，GBI医药研究团队向与会的听众介绍了国内PD-1/PD-L1分子的临床试验情况。GBI METRIX数据显示，在中国，目前共有21家公司针对19个PD-1/PD-L1靶点的候选药开展临床试验。其中，罗氏、百时美施贵宝和默沙东开展的临床试验数目最多（详情见下表）。
来源: GBI METRIX
GBI METRIX数据还显示，目前有超过200家的医院参与到PD-1/PD-L1的临床试验中，其中北京、上海和江苏是三个开展PD-1/PD-L1临床试验最多的地区。
来源: GBI METRIX
关于GBI
GBI在2002年成立于上海，专注于中国和拉丁美洲市场，为药企，器械企业和其他服务提供商建立了多元的市场情报解决方案组合。GBI的高附加值行业信息，新闻，和数据服务能力帮助个人和组织做出以数据为驱动的决策，更高效地沟通。作为一个值得信赖的情报提供者，GBI与跨国公司与国内企业建立了长期的密切合作关系，共同推动医疗保健行业持续向前发展。
关于GBI METRIX
GBI METRIX使用者可以从疾病、靶点、治疗领域、或研究概念等维度，灵活地筛选相关的KOL，还可以研究KOL的学术关系网络以及学术影响。借助METRIX，医学事务部的专业人士筛选、追踪KOL医学专家将变得更为高效，市场营销人员策划与执行市场推广方案将更为精准有效，研发人员将更便捷地掌握药物的研发状况。